I Beta2 stimolanti a lunga durata possono essere molto rischiosi

 In base ai risultati di una metanalisi i beta 2 agonisti a lunga durata d'azione possono aumentare il rischio di gravi riacutizzazioni asmatiche, anche mortali e di ospedalizzazioni.

Al fine di valutare il rischio di riacutizzazioni asmatiche gravi e potenzialmente letali associate al'uso di i beta 2 agonisti a lunga durata d'azione è stata effettuata una ricerca bibliografica aggiornata al 2005. Nella metanalisi sono stati considerati studi randomizzati , controllati con placebo della durata di almeno 3 mesi in cui fossero valutati i beta 2 agonisti a lunga durata in pazientei affetti da asma Tutti i trials permettevano l'uso di beta 2 agonisti a breve durata al bisogno. Il confronto tra bracci di intervento e bracci di controllo era espresso in Odds Ratio (OR) e gli outcomes valutati erano le esacerbazioni severe che avessero richiesto ospedalizzazione, o avessero minacciato la vita richiedendo intubazione e ventilazione, e le morti correlate all'asma. Gli OR per le morti correlate all'asma sono stati ottenuti dallo studio Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART). I risultati globali ottenuti dal pool dei 19 studi inseriti nella metanalisi coinvolgenti 33826 pazienti hanno mostrato che, rispetto al placebo, i beta 2 agonisti a lunga durata d'azione aumentano le esacerbazioni di asma che richiedono ospedalizzazione (OR, 2.6 ) e quelle che mettono a repentaglio la vita (OR, 1.8). Le ospedalizzaizoni erano significativamente aumentate con il salmeterolo (OR, 1.7) e il formoterolo (OR, 3.2) sia nei bambini (OR, 3.9) che negli adulti (OR, 2.0 ). L'incremento assoluto delle [Beta agonisti - continua da pag. 7]ospedalizzazioni è risultato dello 0.7% (CI, 0.1% - 1.3%) nell'arco di 6 mesi. Il rischio di morte correlato all'asma, pur raro ( (13 morti nel gruppo beta 2 agonisti long acting e 3 in quello placebo), è risultato parimenti aumentato (OR, 3.5 ), con una differenza di rischio calcolato sul pool pari allo 0.07% (CI, 0.01% - 0.1%). Il piccolo numero di morti ha limitato l'affidabilità della stima del rischio, e 28 studi non riportavano informazioni sugli outcome considerati. Gli autori concludono che, rispetto al placebo, i beta 2 agonisti a lunga durata d'azione hanno mostrato di aumentare il rischio di esacerbazioni asmatiche gravi e le morti dovute all'asma.

Fonte: Ann. Int. Med 2006; 144 Issue 12

Sintesi del commento di Luca Puccetti e Renato Rossi: il testo completo, il commento di Alessandro Battaglia, la bibliografia su www.pillole.org

Secondo le Linee Guida italiane GINA Italia, adattate da quelle internazionali, e scaricabili all'indirizzo http://www.ginasma.it/slide/2003/linee/gina_wr_ita.pdf la terapia dell'asma dovrebbe essere cosi’ regolata:

• Nella maggior parte dei pazienti affetti da asma intermittente, non viene raccomandata nessuna terapia giornaliera. Il trattamento delle riacutizzazioni dovrebbe basarsi sulla gravità delle riacutizzazioni stesse. Un β2-agonista per via inalatoria a breve durata d’azione può essere assunto al bisogno per alleviare la sintomatologia asmatica. Il paziente con asma intermittente, ma con gravi riacutizzazioni, dovrebbe essere trattato come se affetto da asma persistente di media gravità.
-I pazienti con asma lieve persistente necessitano di mantenimento e consistono in agenti antinfiammatori e broncodilatatori a lunga durata d’azione. Tra questi, i glucocorticoidi per via inalatoria sono al momento i farmaci di fondo più efficaci. Anche i cosiddetti agenti "antiallergici" possono essere classificati come farmaci di fondo, nonostante ci siano dati insufficienti sulla loro efficacia nel trattamento a lungo termine dell’asma.

-Il trattamento preferito per l’asma persistente di media gravità consiste in un trattamento di fondo con una combinazione di glucocorticoidi per via inalatoria a basso dosaggio e un β2-agonista a lunga durata d’azione, da somministrare 2 volte al giorno. In alternativa ai β2-agonisti si possono somministrare antileucotrieni o teofillina a lento rilascio (in ordine decrescente di efficacia globale).

- Pe l’ asma grave persistente: glucocorticoidi per via inalatoria ad alte dosi associati ad un β2-agonista per via inalatoria a lunga durata d’azione, da somministrare 2 volte al giorno. In alternativa o in combinazione ai β2-agonisti a lunga durata d’azione, antileucotrieni, teofillina orale a lento rilascio, e/o β2-agonisti orali. L’uso dei corticosteroidi orali deve essere riservato ai pazienti instabili per il periodo più breve possibile.

Dopo un controllo dell’ asma (almeno tre mesi) tentare una riduzione graduale del trattamento fino al trattamento minimo necessario.

I beta 2 agonisti a lunga durata d'azione provocano broncodilatazione e migliorano i sintomi asmatici a lungo termine (1). Tuttavia la monoterapia con beta 2 agonisti è inferiore agli steroidi inalatori, che agiscono sulla flogosi bronchiale (2-5) e che sono raccomandati come trattamento di primo impiego di scelta (6). L'aggiunta di beta 2 agonisti a lunga durata d'azione è indicata nei pazienti che non rispondono adeguatamente all'uso dei soli steroidi inalatori(7). Alcuni studi hanno dimostrato che l'aggiunta di beta 2 agonisti a lunga durata d'azione può migliorare i sintomi e ridurre le esacerbazioni, sia cliniche che definite in base al peggioramento del picco espiratorio (8, 9). Tuttavia l'uso regolare di beta 2 agonisti può indurre tolleranza ed un peggioramento del controolo della malattia (15-20) per l'effetto di una sovrastimolazione adrenergica che induce un meccanismo a feed-back (21). La U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha ricevuto segnalazioni postmarketing di parecchi casi di morte correlate all'asma in associazione all'utilizzo di beta 2 agonisti a lunga durata d'azione e fu dunque realizzato lo studio Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART). In questo studio più di 26 000 partecipanti furono seguiti per 6 mesi e fu notato un incremento di 4 volte del rischio di morte correlato all'asma (22, 23). Nel luglio 2005, una commissione FDA si riunì per decidere se ritirare gli beta 2 agonisti a lunga durata d'azione dal mercato (24). La commissione concluse di rafforzare le avvertenze nelle schede tecniche dei farmaci a base di beta 2 agonisti a lunga durata d'azione circa il rischio di morte correlato all'asma durante il trattamento con tali farmaci e di raccomandarne l'uso solo nei casi in cui altri provvedimenti avessero fallito (25, 26, 32). Le riacutizzazioni severe e quelle che mettono a repentaglio la vita sono, numericamente,  rare anche nei grandi trias, e occorre molta cautela nei giudizi, tenendo conto di problemi metodologici (esclusione di molti studi dalla metanalisi) e dalla variegata e fluttuante sintomatologia dell’ asma. Inoltre la metanalisi è fortemente influenzata da un singolo studio (23) che da solo rende conto del 78% di tutti i pazienti considerati e annovera tutte le morti considerate nella metanalisi tranne due. Sono stati segnalati inoltre polimorfismi genetici che favoriscono le forme asmatiche ribelli, piu’ frequenti negli afroamericani.

Si rafforzano, in conclusione, le motivazioni per usare gli steroidi inalatori come farmaci di primo impiego nell'asma riservando i beta 2 long acting ai casi non responders con scarsa qualità di vita.

Gli autori di questa meta-analisi calcolano che negli USA siano trattati ogni anno circa 3,5 milioni di asmatici, il che si tradurrebbe in 4000-5000 morti asma-correlate associate all'uso dei beta 2 long-acting per anno. Per questo suggeriscono alle autorità regolatorie di rivalutare il rapporto benefici/rischi di queste molecole. Viene citata anche una meta-analisi in via di pubblicazione [31] da cui risulterebbe che gli anticolinergici riducono il rischio di morte da cause respiratorie del 70%, i beta stimolanti aumenterebbero tale rischio, rispetto al placebo, di circa 2 volte.